建国者セレウコス1世は、マケドニア王国のアレクサンドロス大王の東征にはヘタイロイとして参加し、近衛歩兵隊の司令官にまで昇進していた。アレクサンドロスは短期間のうちにアケメネス朝ペルシア帝国を打倒したが、間もなくバビロンで没した（紀元前323年）。彼の死後、残された帝国の継承を巡ってディアドコイ戦争（後継者戦争）と呼ばれる大規模な戦争が起こった。セレウコス1世自身は、大王の死後バビロニアの総督（サトラップ）としてバビロンに拠点を置いていたが、彼の勢力は弱体でありその地位は有力な将軍に脅かされていた。
ディアドコイ戦争において、中心的な位置を占めていたアンティゴノス1世とエウメネスが、オリエントを舞台にして戦闘を繰り広げると、セレウコス1世は事実上アンティゴノス1世の配下として、その陣営に加わりエウメネスと戦った。パラエタケネの戦いと続くガビエネの戦いの結果、エウメネスは敗れ去り、アナトリアからイラン高原に至る広大な地域がアンティゴノス1世の勢力下に入ると、バビロニアを支配するセレウコス1世は次第に疎んぜられるようになった。セレウコス1世は一時バビロニアを逃れてエジプトのプトレマイオス1世の下に身を寄せ、その後、彼の支援によってバビロニア総督に返り咲いた。
セレウコス1世は東部領土に目を向けた。当時アレクサンドロス帝国の東部領土ではバクトリア地方で入植ギリシア人の反乱が発生していた他、イラン高原の総督（サトラップ）達は親アンティゴノス派によって占められていた。紀元前305年から2年間にわたるセレウコス1世の東方遠征は成功のうちに終わった。
一方この領土拡大の結果、当時インドで勢力を拡大していたマウリヤ朝の王チャンドラグプタの勢力範囲とセレウコス朝の勢力が接触した。この時の軍事衝突の有無は不明であるが、セレウコス朝はマウリヤ朝の優位を認め、ガンダーラ、ドランギアナなど国境地帯のかなりの領域についてマウリヤ朝の支配権を容認し、代償として500頭もの象を得た。
そして紀元前301年、イプソスの戦いでアンティゴノス1世と戦って勝利し、アナトリア半島内陸部とシリアを制圧して権力基盤を整えた。この時支配下に納めた地域はセレウコス朝の中核地帯となって行く。続いてリュシマコスとも戦って勝利し、アレクサンドロス大王が征服した領土のうちアジア部分の殆ど全てをその支配下に納めた。この広大な領土は二分割され、ユーフラテス川より西はセレウコス1世が、東は王子アンティオコス（アンティオコス1世）が統治した。
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